Israëlische wetenschappers bieden innovatieve aanpak voor de bestrijding van COVID

Door TPS - 18 augustus 2021

Moleculaire 'superkurk' blokkeert de toegangspoort van Covid in cellen, waardoor het virus zich niet kan hechten.

Een nieuwe therapeutische aanpak ontwikkeld door wetenschappers van het Weizmann Instituut zou nieuwe hoop kunnen bieden in de strijd tegen de pandemie van het Coronavirus (COVID-19).

Hoewel vaccins de wereld in de richting van een post-pandemie normaal kunnen sturen, vereist een voortdurend muterende SARS-CoV-2 de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen.

In een nieuwe studie, gepubliceerd in Nature Microbiology, bieden onderzoekers van het Weizmann Institute of Science, samen met medewerkers van het Pasteur Instituut in Frankrijk en het National Institutes of Health (NIH) in de VS, een nieuwe therapeutische benadering voor de bestrijding van het beruchte virus.

In plaats van zich te richten op het virale eiwit dat verantwoordelijk is voor het binnendringen van het virus in de cel, heeft het team van onderzoekers zich gericht op het eiwit, het membraan van de menselijke cellen dat dit binnendringen mogelijk maakt. Met behulp van een geavanceerde kunstmatige evolutiemethode die zij ontwikkelden, genereerden de onderzoekers een moleculaire "superkurk" die deze "toegangspoort" fysiek blokkeert en zo voorkomt dat het virus zich aan de cel hecht en de cel binnendringt.

De meeste potentiële therapieën en huidige vaccins voor SARS-CoV-2 zijn gericht tegen het "spike-eiwit" dat zich op de buitenste omhulling van het virus bevindt. Dit eiwit is echter vatbaar voor mutaties die de doeltreffendheid van deze behandelingen aantasten.

"Aangezien het virus voortdurend evolueert, hebben wij ons in plaats daarvan gericht op de niet-evoluerende menselijke receptor, ACE2 genaamd, die fungeert als de ingang voor het virus," aldus Prof. Gideon Schreiber, van de afdeling Biomoleculaire Wetenschappen van Weizmann, die toezicht hield op de nieuwe studie.

Deze aanpak is niet vatbaar voor nieuwe opkomende virusvarianten, wat een van de belangrijkste uitdagingen is bij de bestrijding van de pandemie.

ACE2, gehecht aan het membraan van longepitheelcellen en andere weefsels, is een enzym dat belangrijk is voor de regulering van de bloeddruk. Hoe verleidelijk het ook is om deze receptor eenvoudigweg te blokkeren om het binnendringen van SARS-CoV-2 te voorkomen, een dergelijke strategie mag de functie van ACE2 niet verstoren.

Schreiber, wiens lab gespecialiseerd is in het bestuderen van interacties tussen eiwitten, probeerde een kleine eiwitmolecule te ontwikkelen die zich beter aan ACE2 kan binden dan SARS-CoV-2 doet, maar zonder de enzymatische activiteit van de receptor aan te tasten.

De onderzoekers, geleid door Dr. Jiří Zahradník, een postdoctoraal medewerker in Schreibers groep, begonnen met het identificeren van het bindingsdomein van SARS-CoV-2, de relatief korte reeks bouwstenen binnen het grotere spike-eiwit dat zich fysiek bindt aan ACE2.

Zahradník gebruikte het receptorbindende domein van het virus zelf als wapen tegen het virus en voerde verschillende rondes uit van een "evolutie-in-een-testbuis", ontwikkeld in Schreibers lab, op een genetisch gemanipuleerde stam van bakkersgist. Aangezien gist gemakkelijk kan worden gemanipuleerd, was Zahradník in staat om snel miljoenen verschillende mutaties te scannen die zich in de loop van deze kunstmatige evolutie ophoopten, een proces dat de natuurlijke evolutie in een veel hoger tempo imiteert.

Uiteindelijk was het doel een kleine molecule te vinden die aanzienlijk "kleveriger" zou zijn dan de oorspronkelijke virale versie.

Tijdens dit aftastproces leverde Schreibers team sterke aanwijzingen ten gunste van de hypothese dat SARS-CoV-2 besmettelijker wordt wanneer mutaties de aanpassing aan ACE2 verbeteren. De onderzoekers stelden vast dat reeds na de eerste selectieronde de in het lab gemaakte varianten met nauwere bindingsmogelijkheden voor ACE2 de mutaties nabootsten die aanwezig waren in de bindingsdomeinen van de meest besmettelijke SARS-CoV-2-stammen die via natuurlijke evolutie waren ontstaan, zoals de Britse variant (Alpha), de Zuid-Afrikaanse variant (Beta) en de Braziliaanse variant (Gamma).

Verrassend genoeg berust de nu wijdverbreide Indiase variant (Delta) op een andere truc om besmettelijker te zijn - door de detectie door het immuunsysteem gedeeltelijk te omzeilen.

Uiteindelijk isoleerde Zahradník een klein eiwitfragment met een bindingsvermogen dat 1000 maal sterker is dan dat van het oorspronkelijke bindingsdomein waaruit het is geëvolueerd.

Deze "superkurk" paste ACE2 niet alleen als een handschoen, maar Maya Shemesh en Shir Marciano, promovendi in Schreibers lab, ontdekten ook dat de enzymatische activiteit van ACE2 behouden bleef - precies zoals de onderzoekers hadden bedoeld.

Door de sterke binding waren bovendien zeer lage concentraties van de nieuw ontwikkelde molecule nodig om het gewenste blokkerende effect te bereiken.

Om een mogelijke methode te ontwikkelen om de molecule als geneesmiddel toe te dienen, werkten Schreiber en zijn team samen met Prof. Yinon Rudich van de afdeling Aard- en Planeetwetenschappen van Weizmann. Samen met Dr. Ira Marton en Dr. Chunlin Li creëerden zij een op aërosol gebaseerde spray waarmee de ontwikkelde molecule via inhalatie aan patiënten kan worden toegediend.

Tot dusver hebben de onderzoekers aan het NIH de ontwikkelde formulering getest bij hamsters die met SARS-CoV-2 waren besmet. Uit voorlopige resultaten blijkt dat deze behandeling de ziektesymptomen aanzienlijk vermindert, wat erop wijst dat het een potentieel geneesmiddel zou kunnen zijn.

Meer preklinische studies zijn gepland om in de nabije toekomst bij het NIH plaats te vinden.

Bron: Israeli scientists offer innovative approach to battle COVID | World Israel News