Dit mysterieuze 2 miljard dollar biotech bedrijf Moderna onthult de geheimen achter zijn nieuwe geneesmiddelen en vaccins

Door Kelly Servick - 25 maart 2020

*Update 16 november: Moderna kondigde vandaag aan dat haar experimentele mRNA-vaccin voor COVID-19 94,5% beschermende werkzaamheid behaalde in een tussentijdse analyse van een proef met 30.000 personen. In 2017 bracht Science een bezoek aan Moderna om een blik te werpen op hun kerntechnologie en brede ambities.

Ons verhaal van 1 februari 2017 staat hieronder:

CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS - In een recente ochtendvergadering van wetenschappelijke leiders bij Moderna Therapeutics, zwenkte het gesprek in de richting van het filosofische. Biochemicus Melissa Moore, onlangs aangenomen om het RNA-onderzoek te leiden bij de biotech in de buurt van Boston, had iets in haar hoofd: een hype.

Meer bepaald dacht ze aan de hype cyclus van Gartner, een door een IT-onderzoeksbureau bedacht model waarin elke nieuwe technologie een "piek van opgeblazen verwachtingen" bereikt, en wegzakt tot een "dieptepunt van ontgoocheling", en dan de "helling van verlichting" beklimt om een "niveau van productiviteit" te bereiken. Waar op deze curve, zo vroeg ze zich af richting Moderna's president, Stephen Hoge, bevond zich hun technologie?

De vraag is treffend. Moderna is opgericht op basis van het idee dat Messenger-RNA (mRNA), de molecule die genetische instructies van het DNA doorgeeft aan de eiwitvormende machinerie van de cel, kan worden omgevormd tot een veelzijdige reeks medicijnen en vaccins. Deze instructiestrengen zouden onze cellen kunnen leren alles te maken wat nodig is om ziekten te behandelen of te voorkomen - virusdodende antilichamen, afvalverwijderende enzymen, hartverbeterende groeifactoren. De bereidheid van farmaceutische reuzen en investeerders om te gokken op die basis van bijna 2 miljard dollar, heeft golven van zowel hype als scepsis ontketend.

Moderna heeft in gepubliceerde artikelen weinig details bekendgemaakt over de technologie die het ontwikkelt, hoewel er aanwijzingen zijn in de overvloedige patentaanvragen. Tot voor kort werden zelfs de doelen van medicijnen die al in klinische testen zaten, niet openbaar gemaakt.

Maar nu er meer proeven aan de gang zijn, geeft Moderna voorzichtig meer informatie. Het bedrijf stemde in met het verzoek van Science om toegang te krijgen tot enkele van zijn onderzoekers en laboratoria in de afgelopen maanden. En vorige maand, op de jaarlijkse J.P. Morgan Healthcare Conference in San Francisco, Californië, onthulde CEO Stéphane Bancel Moderna's eerste ronde van kandidaat-geneesmiddelen, waaronder vaccins voor Zika en griep, en een therapie voor hartfalen.

De verwachtingen zijn hoog gespannen. Een startup zijn die gewaardeerd wordt op meer dan een miljard dollar - een buitensporigheid die durfkapitalisten een unicum noemen - gaat gepaard met kritisch onderzoek, en velen vragen zich af of de pijplijn van Moderna, die vooralsnog voornamelijk uit vaccins bestaat, zal worden uitgebreid om te voldoen aan de oorspronkelijke visie van het bedrijf van mRNA als een breed behandelingsplatform. Jason Schrum, biotechnologieconsultant in San Francisco en voormalig werknemer van Moderna, zegt: "Er zijn veel grote beloften gedaan. Dat is waar de mensen zich aan vastklampten; ze willen dat de beloften waar zijn, en ze willen zien dat de investering echt in iets zinvols verandert."

Met andere woorden, het dal van ontgoocheling, als het nog voor ons ligt, dreigt diep te zijn.

Het koninkrijk van het leven hacken

De visie van een mRNA-geneesmiddel houdt wetenschappers al tientallen jaren bezig. "Het is een enorm idee," zegt Michael Heartlein, die aan het hoofd staat van het mRNA-onderzoek bij een concurrerend biotech, RaNA Therapeutics, een paar straten verderop. "Elk proteïnedoelwit [waar] je een potentieel therapeutisch middel kunt bedenken, kun je benaderen met mRNA." De enkelstrengs molecule zet een tijdelijke eiwitfabriek op buiten de celkern en hecht zich aan ribosomen. Deze cellulaire machinerie vertaalt zijn opeenvolging van vier soorten nucleosiden -adenosine, cytidine, uridine en guanosine - in een eiwit. Daarna wordt het binnen een dag afgebroken.

Het samenvoegen van deze chemische instructies zou een snellere en meer aanpasbare manier kunnen zijn om geneesmiddelen te maken dan het produceren van de afzonderlijke eiwitten zelf in grote bioreactoren. En het zou wetenschappers in staat stellen eiwitten af te leveren die in cellen werken of hun membranen omspannen, wat een uitdaging is om ze van buitenaf toe te dienen. Een mRNA-geneesmiddel zou ook gemakkelijker te controleren zijn dan traditionele gentherapie. Net als mRNA kan gentherapie cellen aanzetten tot het maken van therapeutische eiwitten, maar het introduceert gewoonlijk DNA dat op onvoorspelbare wijze in het genoom kan integreren.

Als je de regels van mRNA kunt hacken, "is in wezen het hele koninkrijk van het leven voor je beschikbaar om mee te spelen," zegt Hoge, een arts van opleiding die een baan als gezondheidszorganalist opgaf om Moderna's president te worden in 2012. Het aanpassen van mRNA-translatie om ziekte te bestrijden "is eigenlijk geen biologie met een superhoog risico," voegt hij eraan toe. "Het is wat je genen zouden doen als ze rationele actoren waren."

Een belangrijk probleem is echter dat ons lichaam normaal gesproken binnenkomend mRNA zou vernietigen voordat het aan de gang kan gaan. Het is een relatief grote molecule die gevoelig is voor afbraak, en voor zover het onze cellen betreft, wordt het verondersteld uit de celkern te komen, waar het uit het DNA wordt getranscribeerd [overschreven]. RNA dat van buiten de cel binnendringt, is het kenmerk van een virus, en ons immuunsysteem heeft manieren ontwikkeld om het te herkennen en te vernietigen.

De messenger [boodschapper] ontwikkelen

Moderna streeft ernaar boodschapper-RNA (mRNA) te ontwerpen dat cellen aanstuurt om een eiwit te maken, dat als geneesmiddel of vaccin werkt. Om te slagen moet het mRNA de cel binnenkomen, degradatie vermijden en efficiënt worden vertaald.

V. Altounian/Wetenschap

Biochemicus Katalin Karikó hoorde dit argument keer op keer toen zij in het begin van de jaren 2000 in haar biochemielab van de Universiteit van Pennsylvania (UPenn) met mRNA aan de slag ging. Maar zij en haar UPenn-collega Drew Weissman vonden een manier om de typische ontstekingsreactie van cellen te temperen door een van de vier bouwstenen van mRNA, uridine, te wijzigen. Door mRNA samen te stellen met pseudouridine, een nucleosidevariant die van nature in het lichaam voorkomt, werd de neiging van immuunwachters, dendritische cellen genaamd, om als reactie ontstekingsmoleculen af te schieten sterk verminderd, rapporteerden zij in 2005.

In muizenstudies bleek dit mRNA stabiel genoeg om in het lichaam te blijven en eiwitten te maken. Karikó en Weissman richtten een bedrijf op dat hoopte op basis van de ontdekking geneesmiddelen te kunnen ontwikkelen, en wonnen bijna een miljoen dollar aan kleine bedrijfssubsidies van de Amerikaanse regering voor dierstudies. Maar kort nadat het geld binnen was, aldus Karikó, verkocht de universiteit de intellectuele eigendomslicentie en kwam het nooit tot klinische proeven. "Ik kon geen luisterend oor vinden," vertelt ze, "iemand die zou zeggen: 'Oh, laten we het proberen.'"

Maar toen het team van stamcelbioloog Derrick Rossi in het Boston Children's Hospital pseudouridine-bevattend MRNA gebruikte om eiwitten te coderen die rijpe cellen in stamcellen veranderden, vond hij heel veel gehoor. Serieondernemer Robert Langer van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) en Noubar Afeyan, CEO van het durfkapitaalbedrijf Flagship Pioneering, beiden in Cambridge, zagen de ingrediënten voor een geheel nieuwe klasse geneesmiddelen - en het idee voor Moderna was geboren.

Het bedrijf, dat in 2011 van start ging met financiering van Flagship, richtte zijn pijlen al snel op nieuwe (en patenteerbare) nucleosidemodificaties die een nog kleinere immuunrespons zouden uitlokken dan pseudouridine. "Dit spul werkte een beetje," zegt Hoge, "dus waarom zouden we het niet veel meer laten werken?"

Aanvankelijk opereerde het team in "stealth mode" - zonder het bestaan ervan bekend te maken - screende het mRNA dat was samengesteld uit verschillende gemodificeerde nucleosiden en kwam uit op een nucleoside genaamd 1-methylpseudouridine. Het bevatte een chemische "hobbel" die het team ervan weerhield om het vast te zetten op belangrijke receptoren op het oppervlak van immuuncellen.

Terwijl de gegevens in 2011 en 2012 binnenstroomden, begon Bancel, die bij Moderna was gekomen vanuit het Franse diagnostiekbedrijf bioMérieux, aan zijn verhaal te werken. Hij trof potentiële investeerders op een ongunstig moment: Velen waren nog aan het bijkomen van teleurstellende proeven met RNA interferentie therapieën, die gebruik maken van kort, dubbelstrengs RNA om de productie van ziekte-veroorzakende eiwitten te verstoren. "Niemand had een manier gevonden om RNA stabiel genoeg te maken om als geneesmiddel te dienen," zegt Mene Pangalos, die aan het hoofd staat van de Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit bij AstraZeneca in Cambridge, V.K.

Bancel toonde Pangalos en zijn team twee studies waarin een injectie van gemodificeerd mRNA met pseudouridine niet-menselijke primaten ertoe aanzette twee menselijke eiwitten tot expressie te brengen. Naast tientallen studies in muizen, presenteerde hij werk onder leiding van mede-oprichter Kenneth Chien van Moderna, destijds aan de Harvard Medical School in Boston, waaruit bleek dat muizen die herstelden van een geïnduceerde hartaanval, langer overleefden en een sterker hart hadden wanneer ze geïnjecteerd werden met mRNA dat codeert voor een eiwit dat de vorming van bloedvaten stimuleert - Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

"Dat maakte ons opgewonden," zegt Pangalos, die de pijplijn van AstraZeneca met cardiovasculaire geneesmiddelen graag wilde uitbreiden. "Het was ongelooflijk riskant. Het was onbeproefd en niet getest." Maar als het voor één ziekte kon werken, zou het waarschijnlijk voor veel andere ziekten werken. Om het ziektedoelwit te veranderen, hoefde er geen heel nieuw geneesmiddel te worden ontwikkeld of geïdentificeerd, alleen de mRNA-sequentie hoefde te worden veranderd. En hoewel in veel van de eerste dierstudies mRNA's met pseudouridine werden gebruikt, begon de nieuwe chemie van Moderna al beter te presteren dan die eerste generatie in knaagdierstudies. "Ik denk niet dat het zo moeilijk was om te denken dat de technologie zou blijven verbeteren, gezien wat ze aan het doen waren," zegt Pangalos. In maart 2013, een paar maanden nadat Moderna zichzelf aan de wereld had aangekondigd, stak AstraZeneca een bedrag van $240 miljoen in een partnerschap om zo'n 40 kandidaat-geneesmiddelen te ontwikkelen met behulp van de technologie van Moderna.

Schrum, die het eerste chemisch onderzoek van Moderna leidde en enkele van de ontdekkingen deed die aan de basis lagen van de eerste patenten, had het bedrijf verlaten tegen de tijd dat de AstraZeneca deal werd bezegeld. Voor hem was het bedrag verbazingwekkend, gezien de voorlopige bevindingen die hij had gezien. "Er was veel opwinding over het feit dat deze [technologie] op alles kan worden toegepast, en dat dit een wondermiddel is," zegt hij. Voorafgaand aan ontmoetingen met potentiële investeerders en partners, herinnert hij zich dat het Moderna-team "koortsachtig bezig was om een soort van gegevens te krijgen, gewoon algemene gegevens, zonder een heleboel specifieke details." Het binnenhalen van die vroege investeringen, komt volgens hem "neer op verkoopkunde."

Moderna's gewaagde uitgangspunt leidde tot krantenkoppen waarin het werd vergeleken met een jonge Genentech, het beroemdste succes van alle biotechs. Bancel, ondertussen, houdt vol dat hij het bedrijf nooit heeft gehyped. "We hebben nooit gezegd: 'Oh kijk naar mRNA; we gaan 2 miljoen ziektes genezen.' Nee, we zeiden: 'Wat als? Wat als dit zou kunnen werken?'" Maar naarmate er meer geld binnenstroomde - $100 miljoen van Alexion Pharmaceuticals voor zeldzame ziekten, $100 miljoen van Merck voor een reeks antivirale geneesmiddelen - werd het beeld van Bancel als een brutale nieuwkomer met een strak pak en een gedurfd verkooppraatje deel van de mystiek van het bedrijf.

Afeyan van Flagship, die Bancel rekruteerde, noemt zo'n beeld irrelevante "sociale wetenschap" die de technologie van Moderna tekort doet. "Er is echte wetenschap hier," zegt hij. "Er zijn echte gegevens, er zijn echte moleculen."

Verbazingwekkende gegevens

Moderna heeft nu meer geld te besteden aan die moleculen dan de meeste biotechs maar kunnen dromen, maar het is lang niet de enige groep die op mRNA-medicijnen jaagt. De Duitse biotech CureVac heeft bijvoorbeeld op mRNA gebaseerde vaccins tegen hondsdolheid en kanker naar klinische proeven gebracht, en Karikó leidt nu een onderzoeksteam bij BioNTech in Mainz, Duitsland, dat zich richt op op mRNA gebaseerde geneesmiddelen.

Maar weinig bedrijven hebben zich in nucleoside-engineering verdiept zoals Moderna dat heeft gedaan, of hebben vanaf het begin zo'n breed scala van ziekten nagestreefd. Naast het $100-miljoen per jaar kostende platformonderzoek, runt Moderna vier volledige eigen ondernemingen die zich richten op geneesmiddelen voor infectieziekten, zeldzame ziekten, immuno-oncologie en gepersonaliseerde kankervaccins. Het bedrijf heeft ongeveer 430 voltijdse werknemers, verspreid over drie gebouwen rond het biotech-dichte Kendall Square. Hogere managers zijn te herkennen aan zwart-witfoto's die aan hun kantoordeuren hangen.

Dankzij de royale financiering heeft Moderna productiefaciliteiten kunnen opzetten die meer dan 1000 nieuwe mRNA's per maand op maat kunnen maken. ("Moderna heeft waarschijnlijk meer RNA gemaakt door reageerbuis-overschrijven dan de hele mensheid ooit heeft gedaan," zegt Edward Miracco, een senior wetenschapper in het procesinnovatieteam). En het heeft vele parallelle dierproeven mogelijk gemaakt om verschillende mRNA te karakteriseren en de meest veelbelovende te selecteren. "Als je een experiment met 25 armen moet uitvoeren, doe het dan gewoon," herinnert Bancel zich tegen zijn team te hebben gezegd. "We hebben het geld, we hebben de infrastructuur. Doe gewoon de juiste wetenschap."

Er is veel wetenschap voor nodig geweest om mRNA te laten werken als een medicijn. Enkele van Moderna's meest veelbelovende kandidaten produceerden in dierstudies ondermaatse hoeveelheden proteïne, waardoor ze langs het immuunsysteem konden glippen. Dezelfde nucleoside modificaties die mRNA heimelijker maakten, maakten het ook minder herkenbaar voor het ribosoom. "Als je daar probeert binnen te sluipen en iets te maken, moet het er verdomd natuurlijk uitzien," zegt Hoge. Moderna moest uitzoeken welke kenmerken van natuurlijk mRNA het belangrijkst waren voor de vertaling, en hoe ze die konden herstellen.

Tegen de zomer van 2013 werd in academische laboratoria, waaronder dat van Melissa Moore aan de University of Massachusetts Medical School in Worcester, bekend wat de ambities van het bedrijf waren. Moore had haar carrière gewijd aan het bestuderen van de complexiteit van hoe ontluikend mRNA in de kern wordt gesplitst en met eiwitten wordt geladen om een complex te worden dat bekend staat als een messenger ribonucleoproteïne (mRNP). In die jaren was ze ook gefrustreerd geraakt door het feit dat veel meer mannelijke dan vrouwelijke wetenschappers consultancyfuncties bekleedden bij biotechbedrijven. Toen een collega haar over Moderna vertelde, besloot ze een stap in de goede richting te zetten.

"Hoewel we veel gemeenschappelijke connecties hebben, geloof ik niet dat we elkaar ooit hebben ontmoet," schreef ze in een e-mail aan Tony de Fougerolles, die toen chef scientific officer van Moderna was. "Ik ben aantoonbaar 's werelds expert in hoe de synthetische geschiedenis en eiwitaanvullingen van mRNPs bijdragen aan genexpressie." Misschien, zo suggereerde Moore, kan haar kennis het product van Moderna verbeteren. "Ik herinner me dat ik naar huis ging en emotioneel uitgeput was, omdat ik mezelf daar volledig had blootgegeven," zegt ze. "Ik had nog nooit zoiets gedaan, maar ik wist dat ik het moest doen."

De Fougerolles nodigde Moore uit om een seminar te geven, wat leidde tot een gesponsorde onderzoeksovereenkomst en uiteindelijk een positie in de wetenschappelijke adviesraad. Vorig jaar verliet Moore haar vaste aanstelling om chef scientific officer te worden van Moderna's onderzoeksplatform. "Ik had de komende 15 jaar kunnen doorwerken, meer artikelen kunnen publiceren en meer studenten kunnen opleiden," zegt ze, "maar als ik 80 of 90 ben en terugkijk op mijn leven, zou ik spijt hebben van die beslissing."

Moore's academische werk heeft een tegen-intuïtieve theorie over mRNA naar voren gebracht. Het lijkt erop dat de secundaire structuur - de plooien en lussen die ontstaan door binding tussen nucleosiden in de streng - de productie van eiwitten zou moeten belemmeren. Te veel structuur zou het ribosoom dwingen extra werk te verzetten om de streng te ontwarren of zou zelfs de vertaling helemaal kunnen stilleggen. Maar de bevindingen in Moore's lab ondersteunen het standpunt dat mRNA-strengen met meer nucleosiden die de neiging hebben hechte bindingen te vormen, in feite gemakkelijker door ribosomen kunnen worden vertaald.

Het bioinformaticateam van Moderna deed soortgelijke ontdekkingen. Zelfs tussen mRNA's met dezelfde sequentie ontdekten zij dat verschillende gewijzigde nucleosiden verschillende hoeveelheden eiwit produceerden. En nucleosiden die de neiging hadden hechtere structuren te vormen, waren productiever. Het team wist dat de frequentie en de plaats van de gemodificeerde nucleosiden in de streng veranderden hoe deze zich vouwde, en dus hoe de interactie met het ribosoom verliep. En omdat biljoenen en biljoenen verschillende nucleoside-sequenties kunnen coderen voor hetzelfde eiwit, waren er genoeg manieren om efficiëntere sequenties te ontwikkelen, mits deze konden worden voorspeld.

Het Moderna-team ging hiervoor diep in op de structuur van mRNA. Om te modelleren hoe veranderingen in de enkelatomige structuur de binding tussen nucleosiden beïnvloeden, werd een beroep gedaan op een deskundige op het gebied van kwantumchemie, Michelle Hall. "Toen ik begon te zoeken naar banen in de industrie, zeiden mensen: 'Oh dat is schattig. Niemand doet dat in de industrie", herinnert Hall zich. "Het blijkt niet waar te zijn."

Haar berekeningen lagen ten grondslag aan een algoritme dat voor een bepaald eiwit voorspelt welke mRNA-sequentie de voor een ribosoom meest aansprekende structuur zou opleveren. Bij veel kandidaat-geneesmiddelen zag het team een veelvoudige toename van de eiwitproductie bij gebruik van de nieuwe ontwerpen. Bancel herinnert zich de vergadering toen ze deze doorbraak beschreven: "Ze bliezen mijn hersenen op."

De hype vermijden

Externe onderzoekers kunnen zich nog niet uitspreken over de geestverruimende kracht van Moderna's fundamentele onderzoek. "Het zou fantastisch zijn om de gegevens van Moderna te zien," zegt Paul Agris, een analytisch biochemicus aan het RNA Institute van de State University of New York in Albany, die al tientallen jaren de gevolgen bestudeert van het modificeren van RNA-nucleosiden.

Maar op dit moment is het enige gepubliceerde artikel van het bedrijf dat van de groep van Chien over het produceren van VEGF in muizen. Het bedrijf heeft nog niet bekendgemaakt welke gemodificeerde nucleoside in zijn nieuwste generatie kandidaat-geneesmiddelen zit. En het lanceerde zijn eerste twee fase I studies zonder aan te kondigen tegen welke ziektes ze gericht waren - een beslissing die Bancel toeschrijft aan de vrees dat de financiële markten het bedrijf voortijdig in een bepaald domein zouden indelen. (Onderzoekers zijn niet verplicht om fase I studies te registreren bij ClinicalTrials.gov).

Moderna's leiders beweren dat zij onderzoek openbaar hebben gemaakt op de manier waarop de meeste particuliere bedrijven dat doen - door het te detailleren in patentaanvragen. "Het was geen opzettelijke poging om geheimzinnig te doen," zegt Hoge. "Het publiceren op zich was voor ons geen doel op zich. In feite was het niet eens duidelijk dat het ergens op onze prioriteitenlijst stond."

Voor veel onderzoekers die met bedrijven hebben gewerkt, is dat niet verrassend. "Het is een zeer concurrerend veld, en zij hebben besloten dat ze niet een heleboel artikelen willen publiceren. Dat is logisch," zegt Daniel Anderson, een moleculair geneticus die aan het MIT systemen ontwikkelt om medicijnen af te leveren. "Het publiceren van artikelen kan opwinding veroorzaken. ... Maar als je heel veel mensen en heel veel geld hebt, kan het slim zijn om gewoon stil te blijven en je technologie te ontwikkelen en er een patent op aan te vragen."

---

Stemmen van vertrouwen

Durfkapitalisten, farmaceutische bedrijven en anderen hebben zwaar geïnvesteerd in Moderna's visie op medicijnen op basis van mRNA.

J. You/Seince

Het geheimhouden van de gegevens lijkt Moderna's vermogen om geld in te zamelen en medicijnen te ontwikkelen niet te hebben geschaad. Maar nu de behandelingen in mensen worden geïnjecteerd, "is er een zekere verplichting tegenover patiënten om het verhaal te gaan vertellen," zegt Hoge. Het bedrijf heeft verschillende manuscripten ingediend bij tijdschriften en vorige maand een beschrijving gegeven van de verzameling geneesmiddelen die het in de pijplijn heeft.

Menselijke veiligheidstests zijn al begonnen voor vaccins tegen twee griepstammen en het Zika-virus, en voor een vierde onbekend virusvaccin dat in samenwerking met Merck is ontwikkeld. In elk van deze gevallen codeert het mRNA virale eiwitten die geïnfecteerde cellen normaal gesproken zouden presenteren om het immuunsysteem te activeren en een infectie terug te dringen. Vorige maand is Moderna ook begonnen met de proeven met zijn VEGF-geneesmiddel, dat het samen met AstraZeneca heeft ontwikkeld. Het is bedoeld voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen en van trage wondgenezing bij diabetes. Het mRNA dat codeert voor de groeifactor wordt eerst onder de huid van deelnemers aan de tests geïnjecteerd om de veiligheid te evalueren.

Moderna is ook bezig met dierproeven voor de veiligheid van een gepersonaliseerd kankervaccin dat zou coderen voor immuunactiverende proteïnen die uniek zijn voor de kankercellen van een persoon, gebaseerd op de genetische sequentiebepaling van hun tumor. Een ander mogelijk geneesmiddel tegen kanker, dat wacht op goedkeuring van de regelgevende instanties voor een klinische proef, bestaat uit mRNA voor een oppervlakte-eiwit genaamd OX40L dat, wanneer het in een tumor wordt geïnjecteerd, T-cellen aanzet tot proliferatie en aanvallen.

De presentatie van vorige maand kreeg ook aandacht in verband met iets wat niet werd beschreven - proeven met geneesmiddelen die ontbrekende of gebrekkige eiwitten vervangen om chronische ziekten te behandelen. De meeste gevorderde kandidaten van Moderna zijn vaccins, die slechts een lage dosis mRNA nodig hebben dat voldoende proteïne aanmaakt om het immuunsysteem in gang te zetten. En ze worden allemaal plaatselijk toegediend, onder de huid of in een spier of tumor. Om levenslange ziekten aan te pakken waarbij patiënten een belangrijk eiwit missen, zoals een enzym dat giftige stoffen uit het lichaam verwijdert, zullen mRNA-geneesmiddelen waarschijnlijk tientallen jaren intraveneus toegediend moeten worden. Dat maakt zelfs milde toxiciteit of subtiele immuunreacties tot een potentiële deal-breaker.

Veel van het risico zit hem in de formulering - de moleculaire verpakking die het mRNA in de cellen transporteert en ervoor zorgt dat het onderweg niet door enzymen uiteen wordt gereten. "Dat is waar de doorbraken echt nodig zijn," zegt Heartlein van RaNA. Tot nu toe hebben veel RNA-medicijnen het nucleïnezuur ingekapseld in nanodeeltjes gemaakt van lipiden. Maar omdat mRNA zo groot is - ongeveer 100 maal de lengte van het RNA dat voor interferentie-therapieën wordt gebruikt - is het moeilijker te stabiliseren en in te kapselen. En veel lipide nanodeeltjes worden niet gemakkelijk afgebroken in het lichaam, zodat ze een toxische ophoping in de lever kunnen veroorzaken. "We zullen wel toepassingen vinden [voor mRNA-medicijnen]," zegt Heartlein, "maar uiteindelijk zal het misschien niet zo breed toepasbaar zijn als mensen denken."

Hoge erkent dat sommige aandoeningen voor mRNA-medicijnen verboden terrein kunnen zijn, simpelweg omdat ze een hoger eiwitgehalte vereisen dan het mRNA in een veilige dosis kan aanmaken. Spierdystrofieën of huidaandoeningen waarbij patiënten een belangrijk structureel eiwit missen, bijvoorbeeld, zijn een gok. "Veel mensen denken dat gentherapie voor sommige van deze ziekten de enige oplossing zou kunnen zijn. En zeker voor sommige van hen, zou het dat kunnen zijn," zegt hij.

Moderna ontwikkelt toedieningssystemen die de toxiciteit kunnen beperken. Onder de gepatenteerde nanodeeltjes bevindt zich een familie van gemanipuleerde lipiden waarvan wetenschappers hebben ontdekt dat ze beter biologisch afbreekbaar zijn, en dus beter verdragen worden bij hogere doses, dan bestaande formuleringen. Een afzonderlijk "delivery innovation"-team ontwikkelt niet-lipide formuleringen, zoals polymeren die vaste, poreuze structuren vormen, doorspekt met mRNA.

Pangalos van AstraZeneca zegt dat zijn groep zijn zinnen heeft gezet op mRNA-geneesmiddelen voor chronisch gebruik en verwacht dat in de komende 18 maanden een geneesmiddel voor herhaalde toediening aan proeven zal worden onderworpen. Maar Moderna heeft zich moeten terugtrekken uit optimistische voorspellingen over een samenwerking met Alexion voor de behandeling van een zeldzame ziekte genaamd Crigler-Najjar syndroom. De mRNA-behandeling zou coderen voor een enzym dat bilirubine afbreekt, een giftige stof die zich ophoopt in het bloed van patiënten. Voordat het op mensen kan worden getest, moeten de bedrijven er zeker van zijn dat de dosis die nodig is om de ziekte te beïnvloeden, vele malen lager is dan de dosis die toxiciteit veroorzaakt.

In 2015 voorspelden Moderna en Alexion dat het medicijn in 2016 door zou gaan naar klinische proeven, maar eind vorig jaar lieten ze beleggers weten dat de proeven zouden worden uitgesteld, zodat de formulering kon worden geoptimaliseerd. "Overvloedig gesteund Moderna ontmoet veiligheidproblemen," kondigde een artikel gepubliceerd door STAT aan, nadat Bancel het medicijn uit de presentatie van vorige maand had gelaten.

Een gemiste mijlpaal, vooral in preklinische studies, betekent nauwelijks een catastrofe, zegt Eric Schmidt, een biotech analist bij Cowen Group in New York City. "Ik ben gewoon verbaasd over het drama rond de situatie," zegt hij. "Waarom wordt dit bedrijf, alleen omdat het succesvol is geweest in het ophalen van geld, anders behandeld in de populaire pers?" Dat kan de prijs zijn van Moderna's unieke status: Hoe hoger de verwachtingen voor een nieuwe behandeling, hoe belangrijker de gebreken en blunders worden.

Maar rijkdom en geheimhouding kunnen ook beschermend werken. Misschien, zoals Moore en Hoge vanuit hun ochtendvergadering concludeerden, hoef je de hype curve van Gartner niet op en neer te gaan als je de grootste tegenslagen kunt verwerken voordat het publiek ze ooit te zien krijgt.

De meeste kleine biotechs moeten elke stap van hun vroege onderzoek bekendmaken in een poging om geld bijeen te krijgen, merkt Moore op. "Dan krijgen de mensen alle mislukkingen te zien. We hebben mislukkingen gehad. We hebben ons op blinde paden begeven. Maar omdat we er stil over zijn geweest, heeft niemand dat gezien", zegt ze. "Daarom denk ik dat we op de helling van de verlichting terechtkomen zonder het dal van de desillusie te passeren."

Geplaatst in: Gezondheid, Biotech, Coronavirus
doi:10.1126/science.aal0686

Kelly Servick
Kelly is een stafschrijver bij Science.

Bron: This mysterious $2 billion biotech is revealing the secrets behind its new drugs and vaccines | Science | AAAS