Doorbraak CRISPR-gen-therapie zou een 'eenmalige' injectie kunnen zijn

Door Jason Dorrier - 1 juli 2021

[Wikipedia: CRISPR-Cas is een techniek waarmee je heel precies genen kunt wegknippen en vervangen door andere. Een soort copy-paste-mogelijkheid voor het DNA. De techniek staat nog in de kinderschoenen, maar lijkt de mens de mogelijkheid te geven om de bouwtekening van alle levensvormen op aarde te herschrijven.]

CRISPR-genbewerking heeft een groot decennium achter de rug. De technologie, die twee van haar ontdekkers in 2020 een Nobelprijs opleverde, kan genen gemakkelijker aanwijzen en bewerken dan haar voorgangers. Maar hoe verleidelijk (en controversieel) de technologie in de loop der jaren ook is geweest, ze werd meestal in het lab ontwikkeld.

Dat is nu aan het veranderen, aangezien een groeiend aantal klinische proeven begint met het testen van gentherapieën op mensen.

Vroege CRISPR-proeven zijn gericht op erfelijke blindheid en bloedziekten, waaronder kanker, sikkelcelanemie en bèta-thalassemie.

Hoewel de therapieën zeer geavanceerd zijn, kunnen ze kostbaar en intensief zijn. Bij één proef met sikkelcelanemie verwijderen artsen cellen uit het lichaam, bewerken ze die in een schaal en brengen ze vervolgens weer in bij de patiënt. In een andere proef injecteren artsen het gene-editing systeem direct in het doelweefsel in het oog.

Dergelijke benaderingen zullen niet zo gemakkelijk werken voor andere ziekten. Dus zijn onderzoekers en artsen op zoek naar een algemene toedieningsmethode, zoals elk ander medicijn. Een klinische proef van het University College London (UCL) heeft nu een stap in die richting gezet.

Deelnemers aan de proef lijden aan een aandoening die erfelijke transthyretine-amyloïdose wordt genoemd, waarbij een gemuteerd gen een misvormd eiwit (transthyretine) produceert dat zich ophoopt in en schade toebrengt aan het hart en de zenuwen. De ziekte is uiteindelijk dodelijk.

Patiënten kregen een eenmalige infusie van een op CRISPR gebaseerde therapie in hun bloedbaan. Het bloed bracht de therapie naar de lever, waar het gemuteerde gen werd uitgeschakeld en de productie van het afwijkende eiwit werd beperkt. Hoewel de fase-1-studie klein was, leverde de aanpak sterke resultaten op in vergelijking met de bestaande opties. En het wijst op de mogelijkheid dat andere genetische ziekten in de toekomst op een soortgelijke manier kunnen worden behandeld.

Jennifer Doudna van de University of California, Berkeley, die de Nobelprijs voor CRISPR heeft gewonnen, is medeoprichter van Intellia, het bedrijf dat, samen met biotechbedrijf Regeneron, de behandeling (NTLA-2001) heeft ontwikkeld die in de UCL-studie werd gebruikt.

"Dit is een belangrijke mijlpaal voor patiënten," zei Doudna. "Hoewel dit nog vroege gegevens zijn, laten ze ons zien dat we een van de grootste uitdagingen bij de klinische toepassing van CRISPR tot nu toe kunnen overwinnen, namelijk het systemisch kunnen toedienen en het op de juiste plaats krijgen."

Een drieledige combinatie

De therapie bestaat uit drie delen. Een minuscuul vetbolletje, een lipidennanodeeltje genaamd, bevat een lading CRISPR-machinerie: een streng van geleider-RNA en een serie van mRNA die codeert voor het Cas9-eiwit.

Miljarden van deze CRISPR-dragende nanodeeltjes worden in de bloedbaan geïnjecteerd en banen zich een weg naar de lever, de bron van het disfunctionele eiwit. Het mRNA instrueert de cellen om het Cas9-eiwit (de genetische 'schaar' van CRISPR) te produceren, dat zich vervolgens verbindt met het geleider-RNA, en zoekt het doelgen op en knipt het.

De cel herstelt het DNA op de plaats van de breuk, maar op onvolmaakte wijze, door het gen uit te schakelen en de productie van het problematische eiwit stop te zetten.

De tussentijdse resultaten van de proef, die afgelopen weekend in het New England Journal of Medicine werden gepubliceerd, waren zeer bemoedigend. De zes patiënten, die een lage of een hoge dosis kregen, meldden geen ernstige bijwerkingen. Ondertussen daalde de productie van het doeleiwit met tot wel 96% (en gemiddeld met 87%) bij degenen die de hoge dosis kregen.

Eens en voor altijd klaar?

De ziekte, die wereldwijd zo'n 50.000 mensen treft, was tot voor kort onbehandelbaar.

Bestaande geneesmiddelen, goedgekeurd door de FDA in 2018, leggen het mRNA dat het misvormde thyretine-eiwit produceert stil, in plaats van het gen ervan te veranderen. Ze verminderen de eiwitproductie met ongeveer 80 procent en houden mensen langer in leven, maar ze werken niet voor iedereen en vereisen voortdurende behandeling.

De CRISPR-benadering, als die succesvol is, zou een eenmalige behandeling zijn. Dat wil zeggen, door de genen zelf aan te pakken, wordt het eiwit permanent tot zwijgen gebracht.

Patrick Doherty, een deelnemer aan de proef, vertelde NPR dat hij de kans met beide handen aangreep.

Doherty, een fervent trekker en wandelaar, werd gediagnosticeerd met transthyretine amyloïdose - waaraan zijn vader was overleden - nadat hij symptomen had opgemerkt, zoals tintelende vingers en tenen en ademnood tijdens wandelingen.

"Er is een vreselijke prognose," zei hij. "Dit is een aandoening die zeer snel verslechtert. Het is gewoon verschrikkelijk."

Doherty begon zich een paar weken na de behandeling beter te voelen en zei dat de verbeteringen zijn doorgegaan.

"Een eenmalig wonder," noemde hij het. "Een proces van twee uur, en dat is het voor de rest van je leven."

Wat is de volgende stap?

Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, is er reden om de verwachtingen te temperen.

De proef was, zoals opgemerkt, klein en gericht op veiligheid. In de toekomst zullen de veiligheid en werkzaamheid verder worden getest in grotere groepen, waarbij - zoals blijkt uit recente ervaringen met covid - zeldzame bijwerkingen aan het licht kunnen komen of teleurstellend kunnen blijken ondanks het eerste succes.

Onderzoekers zullen waarschijnlijk ook uitkijken naar "snips" in de lever of in andere cellen die buiten het doelwit vallen. Een voordeel van deze aanpak is echter dat de cellen het mRNA afbreken nadat ze het Cas9-eiwit hebben gemaakt. Met andere woorden, het gen-editing systeem blijft niet lang bestaan.

Het valt ook nog te bezien of de aanpak even goed zou werken bij andere ziekten. De lever was een uitstekend doelwit voor de proef omdat het gulzig vreemde stoffen opneemt. Andere organen en weefsels zijn misschien niet zo ontvankelijk voor een algemene infusie van de therapie.

Tenslotte kan aan de behandeling een fors prijskaartje hangen, misschien wel in de honderdduizenden dollars volgens Bloomerg's Sam Fazeli.

"Niet één persoon in mijn vakgebied maakt een overwinningsrondje, zelfs niet rond zijn laboratorium," vertelde Fyodor Urnov, een expert in genbewerking aan de Universiteit van Californië in Berkeley, aan US Today. "We zijn allemaal een beetje 'blue' omdat we onze adem inhouden."

Als de proef echter succesvol blijkt te zijn, zullen onderzoekers willen weten of ze elk orgaan of doelweefsel kunnen bereiken met een algemene infusie. En kunnen genen ook in vivo, in het levende lichaam, worden bewerkt? Kunnen we, in plaats van een defect gen alleen maar weg te knippen, het veilig corrigeren?

In de toekomst, wanneer de kinken eruit zijn en de wetenschap grondiger is bewezen, zei Urnov, zou gen-editing miljoenen mensen over de hele wereld met genetische aandoeningen kunnen helpen. En deze proef, zo lijkt het, is een opmerkelijke stap in die richting.

Zie ook Gene Editing – Digital Media Kit | National Institutes of Health (NIH)

Bron: Breakthrough CRISPR Gene Therapy Could Be a 'One and Done' Injection